儿童服用奥氮平的安全性——系统回顾和荟萃分析

13岁以下儿童使用奥氮平是相对安全的，2.5-20mg/d的剂量患者耐受。在儿童化疗短期治疗中，镇静和体重增加的药物反应可能还是有益的，因为他们容易呕吐、厌食、体重减轻。

奥氮平属于非典型抗精神病药物，在美国批准用于治疗13岁以上人群的精神分裂症，加拿大和欧洲的批准适用年龄为18岁以上。然而，奥氮平在实际治疗中，经常存在超说明书使用。

最近，在预防和治疗成人癌症患者化疗所致的恶心和呕吐(CINV)方面，奥氮平显示了不错的效果。儿科癌症患者接受化疗后也会出现难以控制的恶心和呕吐，这影响了他们的生活质量，带了一系列相关的临床问题。奥氮平在成人CINV方面的效果是否也同样适用于儿童呢？

奥氮平治疗儿童CINV的疗效，迄今为止没有相关的公开报告，在开展实验研究之前，有必要先回顾奥氮平在儿童治疗中的不良反应。

本研究旨在分析13岁以下儿童使用奥氮平的安全性。

方法

搜索数据库包括：OVID MEDLINE(1946–May 21,2014),EMBASE andEMBASE Classic(1947–week 20, 2014),CochraneCentral Register of Controlled Trials(2005–April 2014),Web of Science(accessed May 21,2014),and Scopus(accessed May 21, 2014)。

纳入标准：①被试＜13岁或平均年龄＜13岁的研究；②描述奥氮平不良反应的研究；③在奥氮平剂量或者中毒剂量无法确定的情况下报道平均血药浓度的研究。

排除标准：①非英语发表的研究；②会议论文摘要或会议记录；③评论和社论；④没有描述不良反应的研究；⑤没有把奥氮平与其他药物区分的研究；⑥被试年龄或平均年龄在13岁以上儿童的研究；⑦重复研究。孕期和哺乳期的相关研究也被排除。

结果

文献检索确定了4238篇研究，经过摘要和题目筛选，选取其中191篇全文综述。其中，47篇研究符合纳入标准：有38项研究（17项前瞻性研究）评估奥氮平的常用剂量，9项评估奥氮平的超量服用。

前瞻性研究

包括254例患者，年龄4-17.9岁，服用奥氮平时间从11.3天到1年多不等，但是主要研究（13/17）的服药时间在6-12周之间。根据有效性和耐受性，奥氮平剂量范围为1.25-20mg/d。

有20例患者中断治疗，因不良反应退出的有7人。其中，4人因体重增加退出，其余3人分别为：食欲增加、震颤、食欲增加和震颤。

不良反应的平均发生率在随机对照研究与前瞻性研究中没有显著性差异。镇静和体重增加的发生率分别为48%、78%，其他在成人中常见的不良反应在13岁以下儿童中比较少见。血糖和肝功能异常报告比例分别为4%和7%，EPS发生率为9%。

64例儿童获取基线和治疗时的心电图数据，异常报告为7%。有三项研究报告了ECG异常的具体细节。一例患者有多发性心房复合体，经咨询心血管专家后确认可以继续接受奥氮平治疗。第二项研究中，2例患者心电图异常，但都不是奥氮平引起的。一例是激动引发的窦性心动过速，另一例是基线评估时就有的心室肥大，在实验过程中得到解决。还有4例患者的心电图异常被认为是短暂的，与临床治疗无关。这7例患者没有QTC间期延长的问题。

在这些不良反应中，感冒或类似流感的症状，便秘，其他胃肠道问题，头痛是比较常见的。

回顾性研究

两项回顾性研究共包括94例患者，年龄0.6-18岁，接受奥氮平治疗谵妄。治疗时间1-151天，治疗剂量0.5-60mg/d。只有一例患者报告发生肌张力障碍，当奥氮平剂量减少后症状缓解。无心律失常、EPS、代谢综合征等不良反应报告。

病例报告

30例患者，年龄4.25-12岁，奥氮平剂量1.25-20mg/d，治疗时间从几天到几个月不等。

与之前荟萃分析结果类似，常见不良反应有体重增加（15例）和镇静（6例）。有两个作者报道了紧张和恶性综合征的个案。紧张症被认为与奥氮平无关，因为患者没有出现抗精神病药物引起的紧张症的预期症状（肌张力障碍、震颤、迟发性运动障碍）。恶性综合征的患者在服用其他抗精神病药物后（如利培酮和喹硫平），也出现了同样的症状。在所有抗精神病药物停用后，NMS症状消失，没有产生长期不良影响。

奥氮平过量/中毒报告

患者年龄1-12岁，奥氮平剂量7.5-100mg/d，其中一例患者的剂量未知，但摄入5小时后检测到的血药浓度340ng/mL。还有6例患者的血药浓度为11–888ng/mL。

奥氮平过量常见的副作用是嗜睡/困倦（8/9例），激动/好斗（7/9例），心动过速（6/9例），没有致命事件发生。

在随访研究中，八例患者的症状完全恢复，只有一例患者有后遗症：9岁男孩，29公斤，服用奥氮平100mg，13天后出现轻微上肢震颤，缺少进一步的随访研究。

讨论

系统回顾研究中，我们发现奥氮平最常见的不良反应为体重增加和镇静。这些不良反应的发生率和严重程度，对于奥氮平预防或治疗儿童CINV的研究未造成阻碍。

青少年人群中，血糖和肝功能异常非常罕见。关于体重增加，本研究报道的患者都是服用奥氮平至少6周以上。这也提示我们，在维持治疗中，需要进行体重增加与复发风险的权衡。虽然与奥氮平有关的严重不良反应罕见，但对这些儿童患者及父母来说，认识到EPS和NMS的症状并做到提前预防也是必要的。

需要说明的是，本研究中所有综述未包括奥氮平在儿科癌症的治疗，因此，与化疗和癌症药物有无相互作用尚不明确。

总的来说，13岁以下儿童使用奥氮平是相对安全的，2.5-20mg/d的剂量患者耐受。在儿童癌症短期治疗中，镇静和体重增加的药物反应可能还是有益的，因为他们容易呕吐、厌食、体重减轻。

在奥氮平作为成人化疗止吐剂以及儿童用药安全的研究基础上，未来进一步探索奥氮平预防或治疗儿童化疗所致呕吐是非常必要的。

文献索引

J Flank,et al.The Safety of Olanzapine in Young Children:A Systematic Review and Meta-Analysis. Drug Saf (2014)37:791–804.DOI:10.1007/s40264-014-0219-y

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